Ваш конспект

Фармакокинетика: общие понятия

Фармакокинетика — это процессы, которые организм осуществляет с лекарственным веществом: всасывание, распределение, депонирование, превращение (метаболизм) и выведение (элиминация). В отличие от фармакодинамики (что лекарство делает с организмом).

Ключевые процессы фармакокинетики

1. Всасывание — процесс поступления вещества из места введения в плазму крови.
2. Метаболизм (биотрансформация) — превращение вещества в печени и других органах.
3. Распределение — выход вещества из кровотока в интерстициальную и внутриклеточную жидкость для воздействия на клетки.
4. Элиминация (выведение) — удаление вещества и его метаболитов из организма (с мочой, желчью, калом).

Пути введения лекарств

• Наружный — на кожу или слизистые.
• Энтеральный (через ЖКТ):
  • Сублингвальный (под язык)
  • Пероральный (через рот)
  • Ректальный (через прямую кишку)
• Парентеральный (минуя ЖКТ):
  • Внутривенный, внутримышечный, подкожный
  • Ингаляционный, трансдермальный

Механизмы транспорта веществ

• Пассивная диффузия — по градиенту концентрации, без затрат энергии. Легче всего проходят липофильные молекулы.
• Облегчённая диффузия — по градиенту концентрации с помощью белков-переносчиков или каналов. Позволяет всасывать крупные водорастворимые и полярные молекулы.
• Активный транспорт — против градиента концентрации, с затратой энергии. Избирателен и конкурентен. Так всасываются гидрофильные полярные молекулы, сахара, аминокислоты.
• Фильтрация — через поры в мембране (диаметр ~0,4 нм). Проходят вода, ионы, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).
• Пиноцитоз — инвагинация мембраны с захватом жидкости и лекарств внутрь клетки в виде пузырька.

Факторы, влияющие на всасывание

1. Кислотность (pH) среды:
   • Слабые кислоты лучше всасываются в кислой среде.
   • Слабые основания — в щелочной.
   • Сильные кислоты и щёлочи всасываются плохо.
2. Поверхность для всасывания (тонкий кишечник с ворсинками имеет наибольшую площадь).
3. P-гликопротеин (транспортёр) — мембранный белок, выводящий ксенобиотики. Может подавляться (циклоспорин, хинидин) или активироваться (морфин, рифампицин).
4. Время контакта с поверхностью (при диарее или задержке в желудке всасывание ухудшается).

Биодоступность

Биодоступность — количество неизменённого вещества, достигшего плазмы крови, относительно исходной дозы.

Факторы, влияющие на биодоступность:

1. Первичный метаболизм в стенке кишечника или печени.
2. Растворимость препарата:
   • Сильно гидрофильные — плохо пересекают липидную мембрану.
   • Сильно липофильные — плохо растворяются в воде.
   • Идеальный баланс — умеренная липофильность.
3. Природа лекарственной формы (размер частиц, кристаллический полиморфизм, вспомогательные вещества).
4. Химическая стабильность (некоторые разрушаются в желудочном соке или ферментами).

Распределение лекарств

Зависит от:

• Кровоснабжения тканей.
• Липофильности/гидрофильности вещества.

Барьеры в организме:

• Гематоэнцефалический, гематоплацентарный, гематоофтальмический и др.
• Препятствуют проникновению гидрофильных лекарств.
• P-гликопротеины выводят липофильные.
• Проницаемость барьеров может возрастать при воспалении.

Среды распределения и объём распределения (Vd):

• Плазма крови (Vd ≈ 4 л): высокомолекулярные вещества, связанные с альбумином.
• Межклеточная жидкость (Vd ≈ 14 л): гидрофильные вещества с малой молекулярной массой.
• Внутриклеточная жидкость (Vd ≈ 42 л): липофильные вещества с малой молекулярной массой.
• Чем выше Vd, тем больше распределение в организме и период полувыведения.

Депонирование

Связывание лекарств с белками (альбумином, α₁-кислым гликопротеином) и тканями (жировая, костная, соединительная).

• Комплекс «лекарство-белок» циркулирует в крови, медленно высвобождая активное вещество (пролонгированное действие).
• Лекарства могут вытеснять друг друга из связи с белками (например, сульфаниламиды могут вытеснить антикоагулянты, вызвав кровотечение).

Практический кейс: Тиопентал натрия (наркоз) на 90% депонируется в жировой ткани, что объясняет короткое основное действие (15 мин) и длительный посленаркозный сон (2-3 часа).

Биотрансформация (метаболизм)

Изменение структуры и свойств лекарств под действием ферментов для облегчения выведения.

Фазы метаболизма:

1. Метаболическая трансформация (I фаза): окисление, восстановление, гидролиз. Превращает липофильные вещества в более полярные.
2. Конъюгация (II фаза): присоединение химических групп (ацетилирование, метилирование, соединение с глюкуроновой кислотой). Конъюгаты обычно малоактивны.

Результаты превращений:

• Препарат → неактивный метаболит (ослабление).
• Препарат → активный метаболит (усиление).
• Пролекарство → лекарство (активация).

Выведение (элиминация)

Основные пути:

1. Почки (фильтрация, активная секреция, пассивная реабсорбция).
   • pH мочи влияет на выведение: щелочная моча увеличивает выведение кислот, кислая — оснований.
   • Практика: При передозировке аспирином (кислота) дают бикарбонат натрия (защелачивает мочу). При передозировке амфетамином (основание) дают хлорид аммония (закисляет мочу).
2. Через желчь и кал (лекарства, поступившие в ЖКТ).
3. Через лёгкие (ингаляционные анестетики).
4. Через железы (слюнные, потовые, желудочные, слёзные).

Выводы: Фармакокинетика описывает судьбу лекарства в организме от введения до выведения. На неё влияют физико-химические свойства вещества, пути введения, активность ферментов и транспортных систем, а также физиологические барьеры. Понимание этих процессов необходимо для расчёта эффективных и безопасных доз лекарств.