Холиномиметики
Ключевые тезисы
- Холиномиметики — препараты, стимулирующие холинорецепторы.
- Существует 5 типов холинорецепторов: 3 метаботропных (M1, M2, M3) и 2 ионотропных (Nn, Nm).
- Классификация холиномиметиков: М-холиномиметики, N-холиномиметики, NМ-холиномиметики, антихолинэстеразные средства.
- Эффекты препаратов определяются локализацией рецепторов, на которые они действуют.
Физиология холинорецепторов
Метаботропные рецепторы (M1, M2, M3)
Действуют через G-белки.
- M1 и M3: Стимулирующие. Активация через Gq-белки → фосфолипаза C → инозитолтрифосфат → выход кальция → сокращение гладких мышц.
- M2: Тормозные. Активация через Gi-белки → ингибирование аденилатциклазы → снижение уровня цАМФ → расслабление гладких и сердечной мышц.
Ионотропные рецепторы (Nn, Nm)
Представляют собой ионные каналы.
- Взаимодействие с лигандом → открытие натриевых каналов → деполяризация мембраны → генерация потенциала действия.
Локализация холинорецепторов
- M2: Сердце (пресинаптическая мембрана).
- M3: Глаз (цилиарное тело, радиальная мышца радужки), гладкие мышцы и железы бронхов, ЖКТ, мочевого пузыря, эндотелий сосудов.
- Nn: Преганглионарные волокна и ганглии ВНС, надпочечники (мозговое вещество), каротидные клубочки, клетки Реншоу в ЦНС.
- Nm: Нервно-мышечные синапсы скелетных мышц.
Классификация и действие холиномиметиков
М-холиномиметики
Стимулируют М-холинорецепторы.
- Мускарин (алкалоид мухомора): Яд, стимулирует все типы М-рецепторов.
- Эффекты: миоз (сужение зрачка), спазм аккомодации, брадикардия, бронхоспазм, усиление перистальтики и секреции ЖКТ, гипотония.
- Антидоты: атропин (М-холиноблокатор), диазепам (седация).
- Пилокарпин: Используется в офтальмологии для лечения закрытоугольной и открытоугольной глаукомы. Сужение зрачка и спазм аккомодации улучшают отток водянистой влаги.
- Ацеклидин и Бетанехол: Применяются при послеоперационной атонии ЖКТ и мочевого пузыря.
N-холиномиметики
Стимулируют Nn-холинорецепторы.
- Никотин:
- Эффекты: повышение настроения (выброс дофамина, серотонина), снижение аппетита, стимуляция ВНС.
- Повышение АД по трём механизмам: 1) стимуляция каротидных клубочков; 2) выброс норадреналина из надпочечников; 3) стимуляция симпатических ганглиев.
- Вред: способствует атеросклерозу, содержит канцерогены.
- Синдром отмены: раздражительность, повышение аппетита, снижение АД.
- Препараты для отказа от курения (частичные агонисты Nn-рецепторов): лобелин (Табекс), цитизин, варениклин (Чампикс).
NM-холиномиметики
Стимулируют Nm-рецепторы.
- Ацетилхолин: Медиатор, действует на все типы рецепторов, но в клинике не используется из-за быстрого разрушения холинэстеразой. Вместо него применяется карбахол.
Антихолинэстеразные средства
Блокаторы ацетилхолинэстеразы (фермента, разрушающего ацетилхолин). Усиливают эффекты эндогенного ацетилхолина.
- Эффекты: М-холиномиметические (миоз, брадикардия, бронхоспазм и др.) + усиление нервно-мышечной передачи (повышение тонуса скелетных мышц).
- Показания: миастения (аутоиммунное заболевание с уменьшением количества Nm-рецепторов), антидот при отравлении кураре, послеоперационная атония, глаукома.
Классификация антихолинэстеразных средств
- Обратимого действия:
- Неостигмин (Прозерин): Широко используется в неврологии при миастении, порезах.
- Эдрофоний: Ультракороткого действия (5-10 мин). Используется для дифференциальной диагностики миастенического и холинергического криза.
- Галантамин, Ривастигмин, Донепезил: Применяются для лечения болезни Альцгеймера.
- Необратимого действия (ФОС — фосфорорганические соединения):
- Примеры: дихлофос (инсектицид), зарин, "Новичок" (боевые отравляющие вещества).
- Механизм отравления: необратимое связывание с холинэстеразой → накопление ацетилхолина → гиперстимуляция холинорецепторов.
- Основная опасность: бронхоспазм и паралич дыхательной мускулатуры → смерть от удушья.
- Лечение отравления:
- Выведение яда (промывание желудка, гемодиализ).
- Симптоматическая терапия (кислород, атропин для купирования бронхоспазма).
- Специфический антидот: реактиваторы холинэстеразы (например, дипироксим).