Холинергическая система: рецепторы и препараты

Ключевые тезисы

Холинергические синапсы используют нейромедиатор ацетилхолин (АХ).
Холинорецепторы делятся на мускариновые (М-холинорецепторы) и никотиновые (Н-холинорецепторы).
Эффекты активации М-холинорецепторов соответствуют эффектам парасимпатической нервной системы ("покой и пищеварение").
Препараты делятся на холиномиметики (активируют рецепторы) и холиноблокаторы (блокируют рецепторы).
Антихолинэстеразные средства (АХЭ) — это непрямые холиномиметики, которые усиливают действие собственного ацетилхолина.

Локализация и типы холинорецепторов

М-холинорецепторы (мускариночувствительные)

Расположены в органах с парасимпатической иннервацией.

М1: ЦНС, нервные окончания.
М2: сердце, гладкая мускулатура.
М3: гладкая мускулатура ЖКТ, бронхов, глаза; эндотелий сосудов; экзокринные железы.
М4: ЦНС, селезёнка.
М5: эндотелий сосудов, ЦНС (чёрная субстанция).

Н-холинорецепторы (никотиночувствительные)

Расположены в вегетативных ганглиях и нервно-мышечных синапсах (концевых пластинках скелетных мышц).

Эффекты активации холинорецепторов

Эффекты активации М-холинорецепторов

Гладкая мускулатура: повышение тонуса органов ЖКТ (усиление перистальтики) и мочевого пузыря; расслабление сфинктеров (кроме кардиального); повышение тонуса бронхов (бронхоконстрикция).
Экзокринные железы: увеличение секреции (слюнные, потовые, слёзные, желудочные, бронхиальные железы).
Глаз: сокращение сфинктера зрачка (миоз) и ресничной (цилиарной) мышцы; снижение внутриглазного давления.
Сердце: снижение частоты и силы сокращений (отрицательный хроно- и инотропный эффект).
Сосуды: расширение (через выделение эндотелиального релаксирующего фактора NO).

Эффекты активации Н-холинорецепторов

Нервно-мышечные синапсы: сокращение скелетных мышц.
Вегетативные ганглии: улучшение проведения нервного импульса.

Классификация препаратов, влияющих на холинергическую передачу

1. Холиномиметики

Препараты, действие которых подобно ацетилхолину.

Прямые МН-холиномиметики

Напрямую активируют рецепторы.

Ацетилхолин: быстро разрушается ацетилхолинэстеразой, мало применяется.
Карбахол: более устойчив, используется в офтальмологии (глазные капли) для снижения внутриглазного давления.

Непрямые холиномиметики (Антихолинэстеразные средства - АХЭ)

Ингибируют фермент ацетилхолинэстеразу (АХЭ), которая разрушает АХ. Это приводит к накоплению АХ в синаптической щели и усилению его эффектов.

Обратимого действия (лекарственные): неостигмин, пиридостигмин, ривостигмин.
Необратимого действия (яды): фосфорорганические соединения (зарин, дихлофос).

Фармакологические эффекты АХЭ: соответствуют эффектам активации М- и Н-холинорецепторов (усиление перистальтики, секреции, миоз, улучшение нервно-мышечной передачи и др.).

Показания к применению АХЭ:

Миастения (пиридостигмин).
Послеоперационная атония кишечника/мочевого пузыря.
Отравление М-холиноблокаторами (атропином).
Глаукома (местно, пилокарпин).
Болезнь Альцгеймера (ривостигмин).

Нежелательные эффекты АХЭ: вытекают из фармакологических (брадикардия, гиперсаливация, диарея, спазм бронхов, подёргивание мышц, спазм аккомодации).

Отравление АХЭ (особенно ФОС):

Симптомы: гиперсекреция ("мокрый"), миоз, брадикардия, бронхоспазм, судороги, нарушение сознания.
Помощь: удаление яда, атропин (антагонист), реактиваторы АХЭ (дипироксим).

2. Холиноблокаторы

Препараты, блокирующие холинорецепторы. Эффекты противоположны эффектам холиномиметиков.

М-холиноблокаторы

Неселективные: Атропин — эталонный препарат. Блокирует М1-М3 рецепторы.
- Эффекты: тахикардия, снижение тонуса гладких мышц (ЖКТ, бронхов, мочевого пузыря), снижение секреции желез, мидриаз (расширение зрачка), паралич аккомодации, повышение внутриглазного давления.
- Показания: спазмы гладкой мускулатуры (колики), язвенная болезнь (устаревшее), премедикация, брадикардия, отравление АХЭ, осмотр глазного дна.
- Нежелательные эффекты: сухость во рту, тахикардия, задержка мочи, запор, повышение внутриглазного давления, атропиновый психоз (при передозировке).
Селективные:
- Ипратропия бромид, тиотропия бромид — ингаляционные, для лечения ХОБЛ и бронхиальной астмы.
- Скополамин — для профилактики укачивания, паркинсонизма.
- Гиосцина бутилбромид (Бускопан) — спазмолитик при коликах.

Н-холиноблокаторы (Миорелаксанты)

Существуют две основные группы: антидеполяризующие (конкурентные) и деполяризующие. Их действие основано на блокировании передачи нервного импульса в нервно-мышечном синапсе.

Антидеполяризующие (конкурентные, курареподобные) миорелаксанты

Механизм действия: Конкурентно связываются с Н-холинорецепторами на постсинаптической мембране, вытесняя ацетилхолин и препятствуя его взаимодействию с рецептором.
Результат: Не происходит деполяризации постсинаптической мембраны → нервный импульс не передаётся на мышечное волокно → мышца расслабляется (нервно-мышечный блок).
Применение: для расслабления мышц при операциях и интубации. Обязательно наличие ИВЛ.
Как прекратить действие? Введение антихолинэстеразных средств (АХЭ). Они блокируют фермент, разрушающий АХ, концентрация АХ в синаптической щели повышается, и он конкурентно вытесняет миорелаксант из рецептора.
Примеры: тубокурарин, пипекуроний.
Антидот: антихолинэстеразные средства (неостигмин).

Деполяризующие миорелаксанты

Единственный представитель: суксаметония йодид.
Структура: Удвоенная молекула ацетилхолина.
Механизм действия:
1. Фаза деполяризации (фасцикуляции): Препарат связывается с Н-холинорецепторами и активирует их, вызывая деполяризацию и мышечные подёргивания.
2. Фаза блока (миорелаксация): Так как суксаметоний не разрушается ацетилхолинэстеразой, деполяризация становится длительной и стойкой. Постсинаптическая мембрана становится невосприимчивой к новым импульсам, что приводит к расслаблению мышц (деполяризационный блок).
Как прекратить действие? Антихолинэстеразные средства неэффективны. Препарат разрушается ферментом псевдохолинэстеразой крови. Длительность действия (~10 мин) зависит от индивидуального уровня этого фермента.
Побочный эффект: Послеоперационные мышечные боли из-за сильных фасцикуляций.

Выводы

Понимание локализации и эффектов холинорецепторов — основа для изучения соответствующих препаратов.
Эффекты холиномиметиков и холиноблокаторов прямо противоположны.
Атропин (М-блокатор) и неостигмин (АХЭ) являются взаимными антидотами при отравлениях.
Антихолинэстеразные средства (АХЭ) могут устранять действие антидеполяризующих миорелаксантов, но не действуют на деполяризующие.
Клиническое применение движется в сторону селективных препаратов для минимизации побочных эффектов.