Основы фармакокинетики
Фармакокинетика — это раздел фармакологии, изучающий закономерности процессов, происходящих с лекарственным веществом в организме: всасывание (абсорбция), распределение, метаболизм (биотрансформация) и выведение (экскреция). Проще говоря, она отвечает на вопрос: что организм делает с лекарством.
Ключевые тезисы
- Фармакокинетика описывает судьбу лекарства в организме от введения до выведения.
- Основные этапы: абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция.
- На все процессы влияют физико-химические свойства вещества, путь введения и состояние организма.
- Ключевые параметры: биодоступность, объём распределения, период полувыведения, клиренс.
Пути введения лекарственных веществ
Пути введения делятся на две основные группы: энтеральные (через ЖКТ) и парентеральные (минуя ЖКТ).
Энтеральные пути
- Сублингвальный и трансбукальный: Вещество всасывается через слизистую рта, попадая сразу в системный кровоток, минуя печень.
Быстрый эффект, нет эффекта первого прохождения через печень. - Пероральный (через рот): Наиболее распространён. Вещество всасывается в кишечнике, но сначала проходит через печень по воротной вене, где может частично разрушаться (пресистемная элиминация). Возможна энтерогепатическая циркуляция (вещество выделяется с желчью и всасывается снова).
- Ректальный: Около половины дозы может миновать печень.
Парентеральные пути
- Инъекционные: Внутривенный (100% биодоступность), внутримышечный, подкожный.
- Трансдермальный (через кожу, например, пластыри): Обеспечивает медленное и постоянное поступление.
- Интратекальный: Введение в спинномозговой канал для доставки в ЦНС.
- Ингаляционный: Относится к смешанным путям, так как часть вещества может оседать в ЖКТ и всасываться энтерально.
Механизмы абсорбции (всасывания)
Основное препятствие для всасывания — клеточная мембрана, состоящая из липидов. Механизмы транспорта:
- Пассивная диффузия: Основной механизм для липофильных (жирорастворимых) и неполярных веществ. Идёт по градиенту концентрации без затрат энергии.
- Параклеточный транспорт: Просачивание мелких гидрофильных молекул между клетками.
- Облегчённая диффузия: Перенос с помощью специфических транспортёров по градиенту концентрации (без энергии).
- Активный транспорт: Перенос с помощью переносчиков против градиента концентрации. Требует энергии (АТФ).
- Эндоцитоз: Для очень крупных молекул (например, витамин B12). Вещество "захватывается" мембраной и поглощается клеткой.
Факторы, влияющие на абсорбцию
- Растворимость в липидах: Липофильные вещества всасываются легче.
- Ионизация и pH среды:
- Слабые кислоты лучше всасываются в кислой среде (неионизированная форма).
- Слабые основания лучше всасываются в щелочной среде (неионизированная форма).
- На практике слабые кислоты всасываются в двенадцатиперстной кишке, а основания — в тонком кишечнике.
- Площадь всасывающей поверхности (максимальна в тонком кишечнике за счёт ворсинок).
- Продолжительность контакта (зависит от моторики ЖКТ).
- Кровоток в месте всасывания.
- Активный выброс (например, с помощью P-гликопротеина, который "выбрасывает" некоторые вещества обратно в просвет кишечника).
Биодоступность
Биодоступность (F) — это доля введённого лекарства, которая достигла системного кровотока в неизменённом виде.
- Как определяется: Сравнивается площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) для изучаемого пути введения (например, перорального) с AUC для внутривенного введения (где F=100%).
F = (AUC_перорально / AUC_внутривенно) * 100% - На что влияет: Все факторы абсорбции, а также:
- Лекарственная форма (скорость растворения).
- Разрушение в ЖКТ (соляной кислотой, ферментами).
- Пресистемная элиминация (метаболизм в печени до попадания в кровоток).
Распределение лекарственных веществ
После попадания в кровь лекарство распределяется по органам и тканям.
Факторы распределения
- Кровоток (перфузия): Вещество сначала попадает в хорошо кровоснабжаемые органы (мозг, печень, почки), затем — в слабо васкуляризированные (жировая ткань).
- Связывание с белками плазмы:
- Связанная фракция неактивна, не метаболизируется и не выводится. Является резервом (депо).
- Свободная (несвязанная) фракция — фармакологически активна.
- Слабые кислоты связываются с альбумином, слабые основания — с α₁-кислым гликопротеином.
Конкуренция лекарств за связывание или изменение уровня белков (гипоальбуминемия) может менять концентрацию свободной фракции и усиливать эффекты/токсичность.
- Физико-химические свойства: Липофильные вещества распределяются шире.
- Проницаемость капилляров:
- Капилляры с плотными контактами (гематоэнцефалический барьер) пропускают только липофильные вещества или вещества со специфическими переносчиками.
- Проницаемость может увеличиваться при воспалении.
Объём распределения (Vd)
Кажущийся объём распределения — гипотетический объём, в котором нужно растворить всю дозу, чтобы получить концентрацию, равную концентрации в плазме.Vd = Доза / Концентрация в плазме
- Практическое значение Vd:
- Vd ≈ 3-5 л: Вещество в основном в плазме (сильно связано с белками).
- Vd ≈ 14-18 л: Распределено во внеклеточной жидкости (гидрофильные полярные вещества).
- Vd ≈ 40-42 л: Распределено во всей жидкости организма (липофильные вещества).
- Vd >> 42 л: Вещество сильно связывается с тканями (депонируется).
- Используется для расчёта нагрузочной (ударной) дозы и выбора метода детоксикации.
Депонирование
Лекарства могут накапливаться (депонироваться) в тканях (жировая, костная), продлевая своё действие или вызывая местную токсичность. Связывание с белками плазмы — тоже форма депо.
Метаболизм (биотрансформация)
Совокупность химических превращений лекарства в организме. Основная цель — превратить липофильное вещество в гидрофильное и полярное для облегчения выведения.
Задачи метаболизма
- Инактивация (чаще всего).
- Активация пролекарств.
- Образование активных метаболитов.
- Образование токсичных метаболитов.
Фазы метаболизма
- Реакции I фазы (окисление, восстановление, гидролиз): Проводятся в основном ферментами цитохрома P450 (CYP). Образуют или обнажают функциональные группы (-OH, -NH₂), немного увеличивая полярность.
- Топ-3 изофермента: CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9.
- Реакции II фазы (конъюгация): Присоединение крупных гидрофильных молекул (глюкуроновая кислота, глутатион, сульфат). Резко увеличивают полярность. Ферменты: глюкуронилтрансферазы, глутатион-S-трансферазы.
- Последовательность фаз не обязательна. Вещество может метаболизироваться только в одной фазе или выводиться неизменённым.
Органы метаболизма
Основной орган — печень. Метаболизм также происходит в кишечнике, лёгких, почках.
Факторы, влияющие на метаболизм
- Генетический полиморфизм CYP: Быстрый/медленный метаболизм → недостаточный эффект или токсичность (пример: варфарин).
- Индукторы ферментов (рифампицин, фенитоин): Ускоряют метаболизм других лекарств → ослабление их эффекта.
- Ингибиторы ферментов (флуконазол,