Фармакокинетика: что делает организм с лекарством
Ключевые тезисы
- Фармакокинетика описывает, что организм делает с лекарством: его абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение (сокращённо АDME).
- Биодоступность показывает, какая доля неизменённого препарата достигает системного кровотока.
- Распределение и выведение лекарства зависят от его физико-химических свойств (липофильность, молекулярная масса) и физиологии организма.
- Поддержание терапевтической концентрации достигается за счёт режима дозирования, учитывающего период полувыведения и объём распределения.
Основные этапы фармакокинетики (ADME)
- Абсорбция (всасывание) — попадание препарата в системный кровоток.
- Распределение — распространение лекарства по тканям организма.
- Метаболизм (биотрансформация) — модификация вещества, в основном в печени, для облегчения выведения.
- Выведение (элиминация) — удаление препарата и его метаболитов из организма (через почки, с желчью и калом).
Абсорбция: пути и механизмы
Лекарство должно преодолеть мембрану, чтобы попасть в кровоток (кроме внутривенного введения).
Механизмы абсорбции:
- Пассивная диффузия: перемещение по градиенту концентрации (для водорастворимых — через поры, для жирорастворимых — через мембрану).
- Облегчённая диффузия: с помощью белков-переносчиков, по градиенту концентрации.
- Активный транспорт: с затратой энергии (АТФ) против градиента концентрации.
- Эндоцитоз: для очень крупных молекул.
На абсорбцию влияют: площадь поверхности всасывания, pH и скорость кровотока.
Биодоступность
Биодоступность — доля неизменённого лекарства, достигшая системного кровотока. При пероральном приёме часть препарата инактивируется в кишечнике и печени («эффект первого прохождения»).
Расчёт: отношение площади под кривой «концентрация-время» для пероральной формы к площади под кривой для внутривенной формы (×100%).
Распределение
На распределение лекарства по тканям влияют:
- Липофильность: жирорастворимые препараты легче проникают через мембраны.
- Скорость кровотока: органы с обильным кровоснабжением (мозг) получают препарат быстрее.
- Проницаемость капилляров: например, в печени есть щелевые контакты для крупных молекул, а в мозге — гематоэнцефалический барьер.
- Связывание с белками (например, с альбумином плазмы): замедляет распределение.
- Объём распределения (Vd).
Объём распределения — теоретический объём, который должен занять препарат для создания наблюдаемой концентрации в плазме.
- Высокий Vd: препарат накапливается в тканях, требуется большая доза для достижения нужной концентрации в плазме.
- Низкий Vd: препарат в основном содержится в крови.
Выведение (элиминация)
Основные пути: через почки (с мочой) и печень (с желчью). Общий клиренс — сумма всех процессов выведения.
Типы кинетики выведения:
- Кинетика первого порядка: скорость выведения пропорциональна концентрации препарата в организме (характерна для большинства лекарств). На графике — кривая линия.
- Кинетика нулевого порядка: скорость выведения постоянна и не зависит от концентрации (например, аспирин в высоких дозах). На графике — прямая линия.
Период полувыведения (T½) — время, за которое концентрация препарата в плазме снижается вдвое. Важен для определения интервалов между приёмами доз.
Достижение и поддержание терапевтической концентрации
- Устойчивое состояние (стационарная концентрация): достигается, когда скорость поступления препарата равна скорости его выведения (обычно через ~4-5 периодов полувыведения).
- Нагрузочная доза: большая начальная доза для быстрого достижения терапевтической концентрации (используется в неотложных ситуациях).
- Цель терапии — поддерживать концентрацию в терапевтическом диапазоне (выше минимальной эффективной, но ниже токсической).
Метаболизм (биотрансформация) в печени
Печень преобразует жирорастворимые (липофильные) вещества в водорастворимые для выведения почками.
Фазы метаболизма:
- Фаза 1 (реакции функционализации): окисление, восстановление, гидролиз. Делают молекулу более полярной. Ключевые ферменты — цитохромы P450 (CYP).
- Фаза 2 (реакции конъюгации): присоединение полярных групп (глюкуроновая кислота, сульфат, глутатион и др.). Образуются высокополярные конъюгаты, легко выводимые из организма.
Важные ферменты и лекарственные взаимодействия
Большинство реакций фазы 1 катализируют ферменты системы цитохрома P450. Лекарственные взаимодействия часто возникают из-за влияния одних препаратов на активность этих ферментов.
- Индукторы CYP (ускоряют метаболизм других лекарств, снижая их концентрацию): фенитоин, карбамазепин, рифампицин, хронический алкоголь, барбитураты, зверобой.
- Ингибиторы CYP (замедляют метаболизм, повышая концентрацию и риск токсичности): грейпфрутовый сок, ингибиторы протеаз, азольные противогрибковые средства, циметидин, макролиды (кроме азитромицина), амиодарон, верапамил, дилтиазем.
Выводы
Понимание фармакокинетики (ADME) позволяет предсказать поведение лекарства в организме, правильно рассчитать дозу и режим приёма, а также избежать опасных взаимодействий между препаратами. Ключевые параметры для практики — биодоступность, объём распределения и период полувыведения.