Ваш конспект

Обмен гемоглобина и желтухи

Ключевые тезисы:

• Гем — ключевой компонент гемоглобина, миоглобина и многих ферментов (цитохромы, каталаза и др.).
• Синтез гема — сложный многоэтапный процесс, регулируемый по принципу обратной связи.
• Нарушения обмена гема приводят к порфириям и различным типам желтух.
• Желтуха — клиническое проявление гипербилирубинемии, подразделяется на надпеченочную, печеночную и подпеченочную.
• Катаболизм гема происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы с образованием билирубина.

Гем и его роль

Гем — сложная структура, состоящая из порфиринового кольца и иона двухвалентного железа в центре.

Основные гем-содержащие белки:

• Гемоглобин (до 85% всего гема организма) — в эритроцитах.
• Миоглобин (около 17%) — в миокарде и скелетных мышцах.
• Ферменты: цитохромы дыхательной цепи, цитохром P450, каталаза, пероксидазы.

Синтез гема

Процесс происходит в предшественниках эритроцитов, клетках печени, почек, слизистой кишечника.

Ключевые этапы:

1. Начальная реакция: С участием фермента δ-аминолевулинат-синтазы (кофермент — пиридоксальфосфат) происходит конденсация сукцинил-КоА и глицина с образованием δ-аминолевулиновой кислоты.
2. Образование порфиринового кольца: Последовательные реакции конденсации и декарбоксилирования приводят к синтезу протопорфирина IX.
3. Включение железа: В митохондриях фермент феррохелатаза (гем-синтаза) встраивает ион Fe²⁺ в протопорфирин IX, образуя гем.

Регуляция синтеза гема

Ключевой регуляторный фермент — δ-аминолевулинат-синтаза.

Механизмы регуляции:

• Отрицательная обратная связь: Сам гем может ингибировать транскрипцию гена аминолевулинат-синтазы, связываясь с белком-репрессором.
• Влияние железа: При избытке железа его связывающий белок (IRP) инактивируется, что усиливает синтез гема. При дефиците железа IRP ингибирует трансляцию мРНК фермента.
• Гипоксия: Стимулирует выработку эритропоэтина и косвенно усиливает синтез гема.
• Индукция микросомального окисления: Некоторые жирорастворимые вещества и стероиды повышают потребность в геме для цитохрома P450, усиливая его синтез.

Порфирии

Порфирии — группа наследственных заболеваний, возникающих из-за нарушения синтеза гема, что приводит к накоплению его токсичных предшественников (порфиринов) в организме.

Основные формы:

• Печеночные порфирии (аутосомно-доминантные). Пример: Острая перемежающаяся порфирия.
  Симптомы: острые боли в животе, нервно-психические расстройства (полиневрит, галлюцинации), потемнение мочи до пурпурного цвета на свету.
• Эритропоэтические порфирии (аутосомно-рецессивные). Пример: Болезнь Гюнтера.
  Симптомы: высокая фоточувствительность кожи с образованием язв и ожогов, гемолиз эритроцитов, красноватое окрашивание зубов.

Катаболизм гема

Ежедневно распадается около 9 г гемоглобина. Эритроциты (срок жизни 90-120 дней) разрушаются макрофагами ретикулоэндотелиальной системы (селезенка, печень, костный мозг).

Этапы превращения гема в билирубин:

1. В макрофагах: Фермент гем-оксигеназа расщепляет гем с образованием биливердина (зеленый пигмент), CO и свободного железа.
2. Биливердин-редуктаза восстанавливает биливердин до билирубина (оранжевый пигмент).

Билирубин — токсичное жирорастворимое вещество, способное нарушать окислительное фосфорилирование и вызывать энцефалопатию при проникновении в мозг.

Метаболизм и выведение билирубина

1. Непрямой (свободный, неконъюгированный) билирубин: Образуется в макрофагах, в крови связывается с альбумином. Не фильтруется почками.
2. Захват печенью: Гепатоциты захватывают билирубин с помощью транспортных белков (лигандин, Y-белок).
3. Конъюгация в печени: Фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза присоединяет к билирубину глюкуроновую кислоту. Образуется прямой (конъюгированный) билирубин — водорастворимый и менее токсичный.
4. Выведение с желчью: Прямой билирубин секретируется в желчь и поступает в кишечник.
5. Превращения в кишечнике: Под действием микрофлоры превращается в уробилиноген и затем в стеркобилиноген/стеркобилин, придающий калу характерный цвет. Часть уробилиногена реабсорбируется и выводится почками (уробилин).

Типы желтух

Желтуха — синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи и склер из-за накопления билирубина в крови (>43 мкмоль/л).

1. Надпеченочная (гемолитическая) желтуха

• Причина: Избыточный распад эритроцитов (гемолиз) любого генеза (сепсис, малярия, несовместимость крови, яды).
• Патогенез: Превышение способности печени конъюгировать образующийся в большом количестве непрямой билирубин.
• Лабораторные признаки:
  • Гипербилирубинемия за счет непрямой фракции.
  • Интенсивная окраска кала (много стеркобилина).
  • Темная моча (уробилин).
  • Снижение гаптоглобина, повышение ЛДГ-5.

2. Подпеченочная (механическая, обструктивная) желтуха

• Причина: Нарушение оттока желчи (камни, опухоли, стриктуры протоков, рак головки поджелудочной железы).
• Патогенез: Застой желчи, обратное поступление прямого билирубина в кровь.
• Лабораторные признаки:
  • Гипербилирубинемия за счет прямой фракции.
  • Темная моча (прямой билирубин).
  • Обесцвеченный (ахоличный) стул (нет стеркобилина).
  • Повышение маркеров холестаза: щелочная фосфатаза, ГГТП.
  • Кожный зуд (из-за желчных кислот в крови).

3. Печеночная (паренхиматозная) желтуха

• Причина: Повреждение гепатоцитов (вирусные гепатиты, цирроз, токсические поражения, алкоголь).
• Патогенез: Нарушение всех функций печени по обработке билирубина (захват, конъюгация, секреция).
• Лабораторные признаки:
  • Гипербилирубинемия за счет прямой и непрямой фракций.
  • Темная моча (прямой билирубин и уробилин).
  • Стеркобилин в кале есть, но может быть снижен.
  • Повышение маркеров цитолиза: АЛТ, АСТ.
  • Снижение синтеза альбумина.

Наследственные синдромы желтух

Синдром Жильбера

• Причина: Аутосомно-доминантное нарушение захвата непрямого билирубина гепатоцитами (дефицит лигандина).
• Проявления: Периодическая умеренная желтушность склер, повышение непрямого билирубина. Провоцируется стрессом, нагрузкой.

Синдром Дабина-Джонсона

• Причина: Аутосомно-доминантное нарушение секреции прямого билирубина в желчь.
• Проявления: Хроническая желтуха, кожный зуд, боль в правом подреберье. Повышение прямого билирубина. Печень может быть темной из-за накопления пигмента.

Синдром Криглера-Найяра

• Тип I (тяжелый): Полное отсутствие УДФ-глюкуронилтрансферазы. Аутосомно-рецессивный. Резкое повышение непрямого билирубина