Конспект

Антиретровирусная терапия (АРТ): современные препараты

Ключевые тезисы

• Для понимания действия современных препаратов против ВИЧ необходимо знать механизм проникновения вируса в клетку.
• Новые препараты воздействуют на разные этапы жизненного цикла ВИЧ, включая слияние с клеткой и интеграцию вирусной ДНК.
• Стандартная схема терапии (АРТ) обычно состоит из комбинации трёх препаратов разных классов.

Механизм проникновения ВИЧ в клетку

Мишени вируса — белки CD4 на поверхности T-лимфоцитов и макрофагов.

1. Предварительное связывание: Белок вируса gp120 связывается с CD4-рецептором клетки.
2. Ко-рецепторы: Для проникновения требуется дополнительное связывание с ко-рецепторами (CCR5 или CXCR4).
3. Слияние мембран: После связывания активируется вирусный белок gp41, который обеспечивает слияние оболочки вируса с клеточной мембраной. У gp41 есть ключевые участки:
   • HR1 (пептид слияния) — погружается в мембрану клетки.
   • HR2 — взаимодействует с HR1, обеспечивая окончательное слияние.

Современные препараты (новые мишени)

Энфувиртид

• Механизм: Является ингибитором слияния. Повторяет аминокислотную последовательность участка HR2 белка gp41.
• Действие: Связывается с участком HR1 белка gp41, предотвращая его взаимодействие с HR2. Это блокирует слияние вирусной и клеточной мембран.
• Применение: При ВИЧ-1 в комбинации с другими препаратами для взрослых и детей при множественной резистентности вируса.

Маравирок

• Механизм: Антагонист ко-рецептора CCR5.
• Действие: Не даёт белку вируса gp120 связаться с CCR5-рецептором на мембране клетки. Нарушает адсорбцию вируса.
• Применение: При ВИЧ-инфекции, которая использует ко-рецептор CCR5 (а не CXCR4).

Классические компоненты АРТ (база)

• Ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные) — например, Зидовудин. Являются аналогами нуклеозидов. После активации встраиваются в синтезируемую вирусную ДНК и обрывают её синтез.
• Ингибиторы обратной транскриптазы (ненуклеозидные) — ингибируют фермент обратную транскриптазу напрямую.
• Ингибиторы протеазы — например, Лопинавир. Блокируют вирусную протеазу, которая необходима для "нарезки" крупного белка-предшественника на функциональные вирусные белки.
• Ингибиторы интегразы — например, Ралтегравир. Блокируют фермент интегразу, которая отвечает за встраивание вирусной ДНК в геном клетки-хозяина.

Стандартные схемы терапии (итоговые комбинации)

Обычно включают три препарата:

1. Два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + один ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы.
2. Два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + один ингибитор протеазы.
3. Два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы + один ингибитор интегразы.

Выводы
Современная антиретровирусная терапия основана на комбинированном воздействии на разные этапы жизненного цикла ВИЧ. Помимо классических мишеней (обратная транскриптаза, протеаза), появились препараты, блокирующие слияние вируса с клеткой (энфувиртид) и его прикрепление через ко-рецепторы (маравирок).